近日，中國科學(xué)院研發(fā)的兩款用于新冠病毒感染治療的口服藥物——民得維（VV116）、先諾欣，分別通過國家藥品監(jiān)督管理局特別審批程序，附條件獲批上市，用于治療輕中度新型冠狀病毒感染的成年患者。

其中，民得維是我國自主研發(fā)的靶向新冠病毒RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）的抗新冠病毒口服藥物，先諾欣是我國首款自主研發(fā)的靶向3CL蛋白酶的抗新冠病毒口服藥物。

針對這兩款藥物的研發(fā)及上市情況，《中國科學(xué)報》專訪了中國科學(xué)院上海藥物研究所（以下簡稱上海藥物所）所長李佳和上海公共衛(wèi)生臨床中心主任（院長）范小紅。

找準(zhǔn)靶標(biāo)，開啟“降維打擊”

與時間賽跑，同病毒交鋒，是所有抗病毒藥物研究者每天都在做的事。但新冠疫情爆發(fā)后，這場賽事和交鋒變得異常激烈。

疫情出現(xiàn)后，上海藥物所第一時間成立了抗疫攻關(guān)團隊，聯(lián)合中科院武漢病毒所等單位，開展抗新冠病毒感染藥物應(yīng)急研發(fā)工作。

2020年1月，新冠病毒全基因組序列公布。他們立即將目光聚焦在兩種酶上：RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）和3CL蛋白酶。

這兩種酶是新冠病毒在人體里“開疆拓土”的“關(guān)鍵組件”。RdRp是新冠病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制的核心組件，3CL蛋白酶在新冠病毒復(fù)制過程中不可或缺，兩者的催化中心在新冠病毒變異過程中高度保守。正因如此，它們也成為藥物研發(fā)關(guān)注的重要靶標(biāo)。

“我們和中科院多家研究所合作，僅用幾個月時間，就發(fā)現(xiàn)了靶向RdRp的口服核苷類候選化合物VV116，也就是現(xiàn)在的氫溴酸氘瑞米德韋，隨后發(fā)現(xiàn)了靶向3CL蛋白酶的候選化合物VV934，也就是現(xiàn)在的先諾特韋。”李佳說。

VV116的臨床前研究結(jié)果顯示，它對新冠病毒原始病毒株和已知的各種變異株（阿爾法、貝塔、德爾塔、奧密克戎）均有顯著的抑制活性；鑒于VV116靶向RdRp高保守的活性中心，預(yù)判其對未來出現(xiàn)的其他新冠病毒變異株具有相同水平的抑制作用；在新冠病毒感染小鼠模型上，VV116可有效清除病毒，同時顯著改善肺組織病理變化；VV116無致突變風(fēng)險，也沒有與其它藥物相互作用導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險，在安全性方面具有優(yōu)勢。

VV934的臨床前研究結(jié)果顯示，它能選擇性抑制3CL蛋白酶，進而抑制包括奧密克戎在內(nèi)的多種新冠病毒變異株的復(fù)制；與利托那韋聯(lián)用，可有效抑制病毒在小鼠肺部和腦部的復(fù)制，并顯著減輕病毒感染引起的肺組織損傷；在體內(nèi)外安全性評價試驗中，未發(fā)現(xiàn)遺傳學(xué)毒性，先諾特韋安全性良好。

臨床試驗，按下加速鍵

確定出候選藥物遠(yuǎn)非藥物研發(fā)的終點，接踵而至的是更加復(fù)雜的臨床試驗。

2021年1月、2月，研發(fā)團隊和蘇州旺山旺水合作向國內(nèi)和烏茲別克斯坦的藥品監(jiān)管部門分別遞交了VV116臨床試驗申請資料。

2021年11月，VV116的臨床試驗申請獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)；同月，上海藥物所、武漢病毒所與先聲藥業(yè)達成合作，全速推進VV934的后繼研發(fā)工作。

2022年1月，VV116的國內(nèi)I期臨床研究完成，II/III期臨床研究啟動。

2022年3月，VV934獲國家藥品監(jiān)督管理局簽發(fā)的藥物臨床試驗批準(zhǔn)通知書，獲準(zhǔn)開展用于輕中度新冠病毒感染者治療的臨床試驗。

2022年4月，VV116與帕羅韋德（PAXLOVID）的對比性（“頭對頭”）III期臨床研究開啟；VV934的I期臨床試驗啟動。

2022年10月，VV116多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的III期臨床研究開啟。

2022年12月，由VV934和利托那韋固定劑量組合而成的先諾欣，開始III期臨床試驗，共納入全國20個省市自治區(qū)43家臨床參研中心1208例受試者。

“為了藥物加快上市前的臨床研究，我們和蔣華良院士一起討論商量了好幾次，他的熱情與激情非常讓我感動，到現(xiàn)在那一幕幕都還在我的腦海里。”范小紅說。

在李佳看來，三年能夠?qū)崿F(xiàn)兩個藥物同時上市，得益于國家藥物監(jiān)管審批各相關(guān)部門的支持，也得益于多方協(xié)作，“科研人員、臨床試驗研究人員、醫(yī)藥公司，在這個過程都發(fā)揮了巨大的作用”。

2022年5月底，VV116與PAXLOVID的對比性（“頭對頭”）III期臨床研究結(jié)果顯示，在至持續(xù)臨床恢復(fù)時間、至持續(xù)癥狀消失的時間、首次新冠病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間及病毒核酸Ct值的變化等方面，VV116均非劣于后者，且不良事件的發(fā)生率低于后者。

先諾欣研究結(jié)果也顯示，在輕中度新冠成年感染者中，與安慰劑組對比，先諾欣組治療可有效縮短病程，快速、大幅下降病毒載量，安全性數(shù)據(jù)顯示先諾欣在中國輕中度新冠患者中安全耐受性良好。

總結(jié)經(jīng)驗，應(yīng)對下一次大流行

目前，這兩款藥都是“附條件上市”。根據(jù)我國“藥品管理法”，對附條件批準(zhǔn)的藥品，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)采取相應(yīng)風(fēng)險管理措施，并在規(guī)定期限內(nèi)按照要求完成相關(guān)研究。

范小紅介紹，VV116在輕中度新冠病毒感染患者中的隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床試驗的初步數(shù)據(jù)出來了，但試驗還沒有完全完成。“根據(jù)試驗設(shè)計，我們要在受試者服藥后觀察隨訪28天，預(yù)計會在2月份進行相關(guān)數(shù)據(jù)的整理和最終分析，并匯總提交給相關(guān)部門，此后我們也會在公開雜志上發(fā)表這些數(shù)據(jù)”。

回望過去三年的新冠新藥研制歷程，李佳感慨：“經(jīng)驗教訓(xùn)的總結(jié)，對每一個相關(guān)領(lǐng)域的科研工作者、管理者，都是一個很重要的課題。”

在他看來，新冠疫情中的新藥研發(fā)中，一個最重要的經(jīng)驗是“一旦出現(xiàn)了病毒大流行，全國科研機構(gòu)要能夠在疫苗研制、抗體藥物研制、藥物臨床研究方面形成一種聯(lián)合攻關(guān)的機制，各領(lǐng)域各方向大家一盤棋，在系統(tǒng)上形成一觸即發(fā)的應(yīng)急管理機制體制”。

在新冠新藥的研發(fā)方面，李佳介紹，上海藥物所在抗新冠病毒候選藥物方面已經(jīng)形成較完整的研發(fā)管線和儲備，除目前上市的這兩款藥物外，抗新冠病毒藥物——3CL蛋白酶抑制劑FB2001，也處于臨床II/III期研究。

“另外，上海藥物所在新冠病毒感染機制研究、關(guān)鍵蛋白結(jié)構(gòu)功能研究、新靶點發(fā)現(xiàn)、新分子實體發(fā)現(xiàn)等方面，也在持續(xù)產(chǎn)出創(chuàng)新成果。”李佳說。