Jesse Gelsinger是人類歷史上第一個(gè)死于基因治療的人，對(duì)于他的悲劇，賀建奎曾“謹(jǐn)記在心”。 賀建奎曾引用Gelsinger的悲劇“告誡”研究人員應(yīng)該緩慢且謹(jǐn)慎地做人類的基因編輯實(shí)驗(yàn)，“因?yàn)橐粋�(gè)單獨(dú)的失敗事件有可能殺死整個(gè)領(lǐng)域，就像死于生物技術(shù)的Jesse Gelsinger”。離奇的是，在做出這番“告誡”的前四個(gè)月，賀建奎已經(jīng)開(kāi)始了艾滋病免疫嬰兒的基因編輯臨床研究。
死于基因治療
1999年6月，18歲的美國(guó)亞利桑那男孩Jesse Gelsinger高中畢業(yè)。為了擺脫鳥(niǎo)氨酸氨甲�；D(zhuǎn)移酶缺乏癥（OTC, Ornithine transcarbamylase deficiency）給他和家庭帶來(lái)的痛苦，他于9月13日開(kāi)始在賓夕法尼亞大學(xué)接受基因治療的臨床試驗(yàn)。當(dāng)天晚上，他陷入高燒和深度昏迷。9月17日，在遭受了劇烈免疫反應(yīng)和多臟器衰竭之后，Jesse被診斷為腦死亡。
經(jīng)調(diào)查，該臨床試驗(yàn)的被試者招募和知情同意環(huán)節(jié)存在嚴(yán)重的倫理問(wèn)題：在Jesse參與試驗(yàn)之前，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)用到的腺病毒會(huì)對(duì)猴子造成嚴(yán)重的肝損傷甚至死亡，但這些信息都沒(méi)有出現(xiàn)在Jesse Gelsinger所看到的知情同意書(shū)中。
Jesse Gelsinger的悲劇在醫(yī)學(xué)倫理層面對(duì)基因治療敲響了警鐘，在這之后的很長(zhǎng)一段時(shí)間里，基因治療技術(shù)的臨床試驗(yàn)如履薄冰。作為基因編輯研究人員，賀建奎自然知曉此事，并且他個(gè)人對(duì)人體基因試驗(yàn)所表露出的態(tài)度也曾“十分謹(jǐn)慎”。
2017年2月，他在個(gè)人博客中寫道，“CRISPR-Cas9是一種新技術(shù)，我們需要更多深入的研究和了解。不論是從科學(xué)還是社會(huì)倫理的角度考慮，沒(méi)有解決這些重要的安全問(wèn)題之前，任何執(zhí)行生殖細(xì)胞系編輯或制造基因編輯的人類的行為是極其不負(fù)責(zé)任的”。
然而，僅僅一個(gè)月之后，賀建奎卻開(kāi)始了艾滋病免疫嬰兒的基因編輯臨床研究。是什么改變了賀建奎的態(tài)度？讓他從看似謹(jǐn)慎的研究者轉(zhuǎn)為突破倫理“禁區(qū)”的首例基因編輯嬰兒的“締造者”？
從他的公開(kāi)演講和博客內(nèi)容中，澎湃新聞梳理了其中一種可能：2017年2月至7月，賀建奎對(duì)基因編輯技術(shù)中脫靶效應(yīng)和嵌合體安全性問(wèn)題的態(tài)度發(fā)生了轉(zhuǎn)變。脫靶效應(yīng)是指未能達(dá)到預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)，有所偏移的現(xiàn)象；而嵌合體指的是不同遺傳性狀嵌合或混雜表現(xiàn)的個(gè)體，亦指染色體異常類型之一。
2017年2月，他認(rèn)為，“目前用于人類生殖目的基因編輯尚未解決科學(xué)上的安全性問(wèn)題，尤其是脫靶和嵌合體”。到2017年7月，他發(fā)現(xiàn)“脫靶效應(yīng)可以通過(guò)謹(jǐn)慎地設(shè)計(jì)向?qū)NA來(lái)最小化；全基因組深度測(cè)序是檢測(cè)脫靶效應(yīng)的有效工具；大多數(shù)被編輯的胚胎是嵌合體，但可以通過(guò)選擇更好的注射策略來(lái)改進(jìn)”。
從“尚未解決的安全問(wèn)題”到“可以最小化”、“有效工具”、“可以改進(jìn)”，五個(gè)月內(nèi)，賀建奎脫靶效應(yīng)和嵌合體問(wèn)題的態(tài)度產(chǎn)生大轉(zhuǎn)變。
態(tài)度大轉(zhuǎn)變
2017年2月，賀建奎在個(gè)人博客中兩次提到了基因編輯技術(shù)的脫靶效應(yīng)和嵌合體這兩個(gè)安全性問(wèn)題。根據(jù)賀建奎的個(gè)人博客，2017年2月，他參加了由CRIPSR基因編輯發(fā)明人Jennifer Doudna和George Church組織的一次閉門研討會(huì)，并在其中做了題為“人類胚胎基因編輯安全性”的報(bào)告。會(huì)后，他在個(gè)人博客中撰文表示，基因編輯是一項(xiàng)革命性的技術(shù)，未來(lái)將有可能幫人類大規(guī)模消除疾病，提高健康水平和延長(zhǎng)壽命。
他同時(shí)寫道，“但是，目前用于人類生殖目的基因編輯尚未解決科學(xué)上的安全性問(wèn)題，尤其是脫靶和嵌合體。在解決好以下的安全性問(wèn)題之前，進(jìn)行人類生殖目的的基因編輯是不負(fù)責(zé)任的”。隨后，賀建奎列舉了人類胚胎基因編輯的五個(gè)尚未解決的安全性問(wèn)題：動(dòng)物模型和細(xì)胞系、脫靶、嵌合體、胚胎發(fā)育、多代效應(yīng)。他最后得出結(jié)論，“CRISPR-Cas9是一種新技術(shù)，我們需要更多深入的研究和了解。不論是從科學(xué)還是社會(huì)倫理的角度考慮，沒(méi)有解決這些重要的安全問(wèn)題之前，任何執(zhí)行生殖細(xì)胞系編輯或制造基因編輯的人類的行為是極其不負(fù)責(zé)任的”。
但到2017年7月，賀建奎赴美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行脫靶效應(yīng)和嵌合體的主題演講時(shí)卻改變了態(tài)度。
他在冷泉港實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了以“人、猴和小鼠胚胎生殖系基因組編輯的安全性評(píng)價(jià)”（Evaluating the safety of germline genome editing in human, monkey and mouse embryos）為題的演講。據(jù)視頻資料，賀建奎在該演講開(kāi)頭說(shuō)：這個(gè)演講“以基因編輯中的脫靶效應(yīng)（off-targets）和嵌合體（mosaicism）為主題”。據(jù)《麻省理工科技評(píng)論》報(bào)道，在演講中，他描述了一系列關(guān)于小鼠、猴子和300多個(gè)人類胚胎的非常大的初步實(shí)驗(yàn)。“CRISPR的其中一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)是它可能引入偶然或脫靶的突變。但他聲稱他在試驗(yàn)胚胎中發(fā)現(xiàn)很少或沒(méi)有不必要的變化。”
2017年，賀建奎在美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行主題演講。
賀建奎用一張幻燈片總結(jié)了自己的演講：脫靶效應(yīng)可以通過(guò)謹(jǐn)慎地設(shè)計(jì)向?qū)NA來(lái)最小化；全基因組深度測(cè)序可以作為檢測(cè)脫靶效應(yīng)的有效工具；大多數(shù)被編輯的胚胎是嵌合體，可以通過(guò)選擇更好的注射策略來(lái)改進(jìn)。
2017年，賀建奎在美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行主題演講。
“過(guò)來(lái)者”的“告誡”
還是在這個(gè)2017年7月的冷泉港實(shí)驗(yàn)室主題演講中，賀建奎引用了Jesse Gelsinger的悲劇，并提醒在座各位要緩慢且謹(jǐn)慎地做人類的基因編輯實(shí)驗(yàn)。
諷刺的是，根據(jù)中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心的信息，2017年3月7日，賀建奎已經(jīng)開(kāi)始了艾滋病免疫嬰兒的基因編輯臨床研究。
正在進(jìn)行基因編輯人體實(shí)驗(yàn)的賀建奎這樣“告誡”在場(chǎng)的研究者：“對(duì)人類的基因編輯可能將在不遠(yuǎn)的未來(lái)發(fā)生。所以，我想要提醒每個(gè)人，我們應(yīng)該緩慢且謹(jǐn)慎地做這件事。因?yàn)橐粋�(gè)單獨(dú)的失敗事件有可能殺死整個(gè)領(lǐng)域，就像這個(gè)例子：死于生物技術(shù)的Jesse Gelsinger（The Biotech Death of Jesse Gelsinger），他因基因治療而死。”
西雅圖Altius生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所副主任Fyodor Urnov博士還曾這樣評(píng)價(jià)賀建奎的演講：如果你聽(tīng)他的演講，會(huì)發(fā)現(xiàn)那是非常謹(jǐn)慎、深思熟慮且一步一步的推進(jìn)。
據(jù)悉，賀建奎是基因測(cè)序公司瀚海基因的董事長(zhǎng)，也是深圳因合生物的法人代表。
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