當(dāng)長(zhǎng)鏈的核糖核酸（RNA）“變身”成環(huán)形RNA后，這些“重塑外形”的RNA是否連“內(nèi)涵”也發(fā)生了脫胎換骨的變化？中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所陳玲玲研究組首次發(fā)現(xiàn)這群擁有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的環(huán)形RNA可以抑制天然免疫因子PKR的活性，在細(xì)胞受病毒感染時(shí)環(huán)形RNA被大規(guī)模“清除”從而釋放PKR參與抗病毒免疫，揭示病人體內(nèi)環(huán)形RNA的“低含量”與自身免疫性疾病——系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病密切相關(guān)。

4月25日，相關(guān)研究成果發(fā)表于國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》。

近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，隱身于細(xì)胞中數(shù)以萬計(jì)的環(huán)形RNA逐漸浮出水面。但與已經(jīng)被科學(xué)家反復(fù)深度剖析論證與人類生命活動(dòng)密切相關(guān)的線形RNA相比，RNA分子家族的“新人”——環(huán)形RNA身上至今仍有許多未解之謎。

陳玲玲研究組近期在研究環(huán)形RNA的二級(jí)結(jié)構(gòu)過程中發(fā)現(xiàn)，這些擁有閉環(huán)結(jié)構(gòu)的環(huán)形RNA內(nèi)部并不簡(jiǎn)單，傾向于形成16-26個(gè)堿基對(duì)的莖環(huán)結(jié)構(gòu)。它們獨(dú)特的“造型”能夠被天然免疫因子PKR識(shí)別并結(jié)合，由此，PKR活性受到抑制，可以避免體內(nèi)因PKR過度激活引起的免疫反應(yīng)。而細(xì)胞中的核糖核酸酶RNase L則可以讓PKR恢復(fù)自由身，這一類酶在細(xì)胞受病毒刺激下可以作用于環(huán)形RNA，將其“切割”降解，而緩慢的環(huán)形RNA生成速度不足以回補(bǔ)這些被降解的環(huán)形RNA，PKR得以釋放參與細(xì)胞的抗病毒免疫過程。

研究人員通過檢測(cè)自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人體內(nèi)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)， RNase L處于“弱激活狀態(tài)”，環(huán)形RNA數(shù)量很低， PKR及其下游免疫信號(hào)通路則在體內(nèi)過度激活。研究人員通過使用技術(shù)手段讓環(huán)形RNA在病人來源的免疫細(xì)胞內(nèi)數(shù)量增多，可以觀察到過度激活PKR及其下游免疫信號(hào)通路被顯著“控制”。研究人員發(fā)現(xiàn)，環(huán)形RNA就像參與天然免疫系統(tǒng)調(diào)控穩(wěn)定的“天使”一樣，管理著抗病毒“衛(wèi)士”——天然免疫因子PKR的活性。在細(xì)胞受到“害蟲”——病毒感染時(shí)，“天使”環(huán)形RNA會(huì)被大規(guī)模“清除”從而釋放抗病毒“衛(wèi)士”PKR參與抗病毒免疫反應(yīng)；而在抗病毒“衛(wèi)士”PKR過度激活的自身免疫性疾病——系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病病人體內(nèi)，環(huán)形RNA含量顯著降低，無法作為天然免疫系統(tǒng)調(diào)控穩(wěn)定的“天使”繼續(xù)發(fā)揮功能。

該論文的首要通訊作者陳玲玲告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，這些發(fā)現(xiàn)不僅首次揭示了環(huán)形RNA的降解途徑及其特殊二級(jí)結(jié)構(gòu)特征，并提示環(huán)形RNA作為之前被忽略的一類新RNA分子家族可以通過形成雙鏈莖環(huán)結(jié)構(gòu)發(fā)揮免疫調(diào)控的新功能。它們的“緩慢生成”、“快速降解”以及“形成莖環(huán)結(jié)構(gòu)”的特性使得它們?cè)谡{(diào)控免疫穩(wěn)態(tài)過程中扮演重要角色。

這項(xiàng)研究為環(huán)形RNA在天然免疫中的代謝和功能研究奠定基礎(chǔ)，并為自身免疫病的臨床診斷和治療提供了新思路。

據(jù)悉，生化與細(xì)胞所博士后劉楚霄、博士研究生李響和中國(guó)科學(xué)院-馬普學(xué)會(huì)計(jì)算生物學(xué)伙伴研究所博士研究生南芳為該論文的共同第一作者，中國(guó)科學(xué)院-馬普學(xué)會(huì)計(jì)算生物學(xué)伙伴研究所楊力研究員和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院沈南研究員為共同通訊作者。該項(xiàng)工作得到生化與細(xì)胞所周兆才研究員、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)和細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)的大力支持，并得到來自中科院、科技部和基金委的經(jīng)費(fèi)支持。