哺乳動物大腦的發(fā)育是一個高度精密的動態(tài)調(diào)控過程，涉及神經(jīng)祖細(xì)胞模式生成、神經(jīng)發(fā)生、突觸形成、環(huán)路構(gòu)建以及膠質(zhì)細(xì)胞分化等關(guān)鍵環(huán)節(jié)。近年來，單細(xì)胞基因組學(xué)技術(shù)的進(jìn)步使我們能夠深入解析發(fā)育中新皮層的物種特異性分子架構(gòu)和細(xì)胞多樣性。下丘腦位于皮層下，由眾多的核團(tuán)和各種肽能神經(jīng)元組成，調(diào)控著飲食、睡眠、晝夜節(jié)律、體溫平衡、能量代謝、體液平衡、激素釋放、自主神經(jīng)、性行為、情緒和社會行為等功能，是理想的研究神經(jīng)元多樣性的模型。下丘腦神經(jīng)元多樣性的有序產(chǎn)生，是平穩(wěn)有序行使這些功能的基礎(chǔ)，一旦發(fā)育異常，會導(dǎo)致一些列涉及生老病死全過程中的異常。然而，關(guān)于人類下丘腦神經(jīng)元多樣性產(chǎn)生的發(fā)育編程及演化機(jī)制仍較為有限。

2025年4月8日，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所吳青峰研究組在Developmental Cell發(fā)表了題為“Transcriptional conservation and evolutionary divergence of cell types across mammalian hypothalamus development”的研究論文。該研究從下丘腦模式生成，神經(jīng)譜系發(fā)生、神經(jīng)元演化特征等角度，系統(tǒng)性探討了小鼠、獼猴和人類下丘腦的發(fā)育編程和演化方式。

為了探究哺乳動物下丘腦的發(fā)育編程機(jī)理和跨物種演化規(guī)律，研究團(tuán)隊收集了人類胚胎5-24孕周共9個時間點的下丘腦樣本，獼猴胚胎3個關(guān)鍵發(fā)育期的下丘腦組織，并整合了小鼠13個發(fā)育時間點的下丘腦數(shù)據(jù)，構(gòu)建了總數(shù)超過35萬細(xì)胞量的跨物種下丘腦發(fā)育圖譜，并構(gòu)建了全球首個下丘腦發(fā)育綜合數(shù)據(jù)庫（訪問地址： https://hypoatlas.org/ ）

保守的模式生成機(jī)制

在胚胎發(fā)育早期，中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過外源信號分子的濃度梯度與內(nèi)源轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的協(xié)同作用，精密調(diào)控模式生成（neural patterning）。研究團(tuán)隊運用單細(xì)胞與空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，定義了9個下丘腦祖細(xì)胞區(qū)（progenitor domains）。通過基因表達(dá)梯度分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OX轉(zhuǎn)錄因子家族成員沿前后軸呈現(xiàn)有序的時空分布：前端高表達(dá)FOXG1逐漸過渡至后端主導(dǎo)的FOXA1，中間依次由FOXD1、FOXD2和FOXB1構(gòu)成梯度分區(qū)。進(jìn)一步，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)Shh、Wnt、Fgf、Bmp及Rspo在內(nèi)的形態(tài)發(fā)生素在下丘腦祖細(xì)胞區(qū)中形成獨特的極性表達(dá)譜，并提出"三級組織者"理論模型——這種進(jìn)化上高度保守的區(qū)域性調(diào)控樞紐通過協(xié)同整合多重信號通路，塑造下丘腦的空間架構(gòu)。

下丘腦的多譜系發(fā)生

在大腦皮層中，神經(jīng)元如同遵循統(tǒng)一遺傳密碼的"大家族"，而下丘腦神經(jīng)元更像是由多個"獨立部落"組成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)。研究團(tuán)隊通過構(gòu)建譜系追蹤算法，首次繪制出下丘腦神經(jīng)元發(fā)育的"分子家譜"：多個進(jìn)化保守的祖細(xì)胞區(qū)如同平行運行的"生物打印機(jī)"，各自生成獨特的神經(jīng)元亞型，這些祖細(xì)胞區(qū)不僅獨立分化，還通過交叉信號構(gòu)成動態(tài)協(xié)作網(wǎng)絡(luò)。團(tuán)隊鑒定出一系列關(guān)鍵譜系轉(zhuǎn)錄因子作為"發(fā)育開關(guān)"，它們在靈長類與嚙齒類動物中高度保守，通過時序特異性激活推動下丘腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建。

吳青峰團(tuán)隊此前提出的"級聯(lián)放大論"將神經(jīng)元多樣性比作逐步放大的信號通路，而本研究揭示的"多譜系起源"則為這一過程注入了新的維度——這些獨立祖細(xì)胞區(qū)如同并行運行的"量子引擎"，在發(fā)育時空中既保持獨立性又形成協(xié)同效應(yīng)。這種"分布式計算"式的發(fā)育模式，不僅解釋了下丘腦如何在有限的胚胎期內(nèi)生成數(shù)百種神經(jīng)元亞型，更為理解大腦如何在進(jìn)化壓力下維持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性與功能復(fù)雜性的精妙平衡提供了全新視角。

人類下丘腦神經(jīng)元的進(jìn)化特征

在進(jìn)化過程中，下丘腦的模式生成和神經(jīng)譜系分化機(jī)制保留了高度保守的“核心藍(lán)圖”，但研究團(tuán)隊揭示了同源神經(jīng)元在四個關(guān)鍵維度上的顯著物種特異性：細(xì)胞豐度、分子表達(dá)譜、空間分布模式以及神經(jīng)化學(xué)特性。人類胚胎下丘腦中富集ONECUT1?LHX1?神經(jīng)元亞群；同時，人類神經(jīng)元展現(xiàn)出更復(fù)雜的分子通訊網(wǎng)絡(luò)特征，表現(xiàn)為受體、配體及離子通道表達(dá)的顯著擴(kuò)展。在空間分布上，人類的GnRH和GHRH神經(jīng)元呈現(xiàn)更廣泛的分布。通過對多巴胺能神經(jīng)元的跨物種分析，研究發(fā)現(xiàn)人類可能發(fā)生了神經(jīng)遞質(zhì)耦合的潛在轉(zhuǎn)變——從經(jīng)典的多巴胺-谷氨酸共釋放模式，向多巴胺-γ-氨基丁酸的協(xié)同釋放模式轉(zhuǎn)變，同時伴隨神經(jīng)肽與遞質(zhì)表達(dá)的重新組合。這些發(fā)現(xiàn)不僅揭示了人類下丘腦神經(jīng)元在演化中的獨特策略，還為理解其功能上的自適應(yīng)性和疾病中的易感性提供了理論依據(jù)。這種從“通用藍(lán)圖”到“物種特異性”的轉(zhuǎn)變，為未來跨物種研究提供了重要的參考框架。

圖1.跨物種下丘腦發(fā)育及演化機(jī)制

綜上所述，這項研究揭示了哺乳動物下丘腦在模式生成機(jī)制和神經(jīng)元譜系等方面的進(jìn)化保守性；同時，發(fā)現(xiàn)了人類下丘腦神經(jīng)元在四個方面的進(jìn)化特征，為理解下丘腦發(fā)育、功能、疾病以及演化，奠定了重要的理論基礎(chǔ)。

中國科學(xué)院遺傳發(fā)育所吳青峰研究員、華大生命科學(xué)研究院劉龍奇研究員為該論文的共同通訊作者。中國科學(xué)院遺傳發(fā)育所博士生陳振華、張宇虹、孫雪蓮；北京華大研究院潘濤濤，高美茜；重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院王奔為共同第一作者。同時，該課題獲得了復(fù)旦大學(xué)諸穎青年研究員，神經(jīng)所徐圣進(jìn)、周毅研究員，荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)易春霞教授，中國科學(xué)院遺傳發(fā)育所許執(zhí)恒研究員，華大生命科學(xué)研究院劉石平、鄧子卿研究員等的大力支持！該研究在開展過程中得到了國家自然科學(xué)基金委重點項目、杰青項目和科技部重點研發(fā)計劃的支持。