中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所研究員周斌課題組發(fā)現(xiàn)腫瘤血管新生的新分子標(biāo)記Apj，為腫瘤疾病治療等提供了一個新的研究靶點。相關(guān)成果10月30日發(fā)表在《細(xì)胞通訊》上。
近年來，由于環(huán)境污染加劇，人口老齡化，社會生活壓力大及個人的不良生活習(xí)慣等，現(xiàn)代社會惡性腫瘤的發(fā)病率居高不下，如何有效預(yù)防與治療成為醫(yī)學(xué)生物領(lǐng)域亟待解決的難題。
“我們的前期工作已證明Apelin高表達(dá)于各種損傷模型的新生血管中，但作為它的受體Apj是否特異性靶向新生血管尚未有人闡明。”周斌告訴《中國科學(xué)報》記者，根據(jù)發(fā)現(xiàn)的受體作為模型，從大量化合物中進(jìn)行特異性篩選可以與其結(jié)合的生物活性化合物，最終篩選出藥效好、藥動學(xué)理想的化合物，與傳統(tǒng)藥物研發(fā)過程相比具有特異性高、經(jīng)濟(jì)迅速、結(jié)果可靠等特點。
為此，研究人員采用遺傳譜系示蹤技術(shù)，構(gòu)建了特異性靶向新生血管內(nèi)皮細(xì)胞受體的工具小鼠Apj-CreER，然后在成體Apj-CreER；Rosa-GFP小鼠體內(nèi)構(gòu)建皮下腫瘤移植模型、原位腫瘤移植模型、基因缺陷原位腫瘤模型和化合物誘導(dǎo)原位腫瘤模型，并在特定時間點灌胃他莫昔芬追蹤Apj的表達(dá)情況。其后，通過一系列的體外實驗和利用Apj-CreER；Rosa-GFP；Flk1 fl/fl小鼠灌胃他莫昔芬在Apj陽性的細(xì)胞中特異性敲除VEGFR2，發(fā)現(xiàn)了Apj在腫瘤新生血管中表達(dá)上調(diào)主要受到缺氧因子的誘導(dǎo)和VEGF信號通路調(diào)控。
在建立皮下腫瘤移植模型之后，研究人員利用三種方法:（1）對Apj-CreER；Rosa-GFP/DTA小鼠灌胃他莫昔芬誘導(dǎo)“死亡基因” DTA表達(dá)，特異地清除Apj陽性的細(xì)胞；（2）構(gòu)建Apj-DTRGFP-Luc小鼠，利用Luciferase assay在活體情況下更直觀地觀察Apj在全身的標(biāo)記情況，并注射DT結(jié)合“死亡受體”DTR使其發(fā)揮作用清除Apj陽性的細(xì)胞；（3）注射Apj受體抑制劑，記錄腫瘤生長情況，并在一定時間后收集腫瘤和各器官。
實驗發(fā)現(xiàn)，該方法可以顯著抑制腫瘤血管新生和腫瘤惡性增殖，而對其他器官的組織形態(tài)和血管幾乎無影響。
該項工作進(jìn)一步揭示了腫瘤血管新生和惡性增殖的關(guān)系，對尋找腫瘤新生血管的受體靶點及特異性藥物具有重要意義。周斌研究員表示，下一步團(tuán)隊將繼續(xù)尋找和研發(fā)特異性靶向腫瘤新生血管的抑制劑，應(yīng)用于“腫瘤血管正�；�”治療方法中，觀察是否可以顯著增強(qiáng)抗腫瘤治療效果。
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