上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化科許杰團隊揭示了腫瘤免疫治療靶標PD-L1的調控機制，并設計了新的靶向方法。相關研究成果日前發(fā)表于《自然—化學生物學》。
“PD-L1蛋白保護腫瘤細胞逃避免疫細胞的殺傷，就像城堡的衛(wèi)兵。既往的診療方法是用抗體從細胞外部靶向PD-L1，但是城堡內(nèi)的衛(wèi)兵（即細胞內(nèi)的PD-L1）還會補充上來，可能再次形成抵抗。”許杰說，現(xiàn)有的抗體藥物能夠結合并阻斷腫瘤細胞表面的PD-L1，但有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞的PD-L1還存在于細胞內(nèi)的循環(huán)內(nèi)體、高爾基體和微囊泡上。“癌細胞內(nèi)的PD-L1具備促癌的功能，還會對細胞表面失活的PD-L1進行補充和更新，這可能是抗體藥物失效的原因之一。”
許杰團隊通過腫瘤基因組學篩選發(fā)現(xiàn)了PD-L1與HIP1R的顯著關聯(lián)，并通過一系列的實驗研究證明，HIP1R促進PD-L1從溶酶體途徑的降解，也就是把PD-L1蛋白質運送到細胞內(nèi)的“回收站”進行徹底清除。失去了PD-L1的保護后，腫瘤細胞就會被體內(nèi)的T細胞殺傷。同時，研究人員根據(jù)HIP1R調控PD-L1的方式設計了PD-LYSO多肽，能夠靶向PD-L1至溶酶體降解，并促進免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷。
該方法利用HIP1R的功能從細胞內(nèi)部降解PD-L1，就像從“腫瘤城堡”內(nèi)部攻擊衛(wèi)兵的“特洛伊木馬”，或有望更徹底地瓦解腫瘤細胞的防御。
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