■本報記者 趙廣立 通訊員 李燕燕

1983年，澳大利亞兩位學者從慢性胃炎患者的胃活檢標本中，分離發(fā)現(xiàn)了幽門螺桿菌，并證明該細菌感染胃部后會導致胃炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍（這兩位科學家因此獲得了2005年諾貝爾生理或醫(yī)學獎）。

然而，如何去預防這種病菌，卻成為擺在世界科學家面前的難題：之后的十幾年間，無人在這個領域再有突破。而今，第三軍醫(yī)大學國家免疫生物制品工程技術研究中心主任鄒全明帶領團隊用十幾年的苦心孤詣，攻下了這個世界性難題，研制了“幽門螺桿菌疫苗”（又被稱為“胃病疫苗”），打贏了一場極不尋常的“保胃戰(zhàn)”。

1980年，17歲的鄒全明參加高考，如愿過了重點大學線。為了徹底跳出“農(nóng)門”，他把所有的志愿都填上了工科院校，可陰差陽錯，錄取時他被調配到“西南農(nóng)業(yè)大學畜牧獸醫(yī)專業(yè)”。用他自己的話說，這是“轉了一大圈，又回到了‘農(nóng)’口上”。

“我家旁邊就是一個鄉(xiāng)級獸醫(yī)站，看著獸醫(yī)們每天給家畜打針、配種，總覺得這是最沒意思的事兒。不過，當時高考對錄取有嚴格規(guī)定，已錄取者如果不入學，隨后三年不得參加高考。”時隔35年后，鄒全明向《中國科學報》記者回憶道。

硬著頭皮，鄒全明拿著錄取通知書，到西南農(nóng)大報到。在17歲鄒全明的腦瓜里，獸醫(yī)還是電影《決裂》中“抖抖索索的壞人”。他不會想到，正是這張錄取通知書，開啟了他注定不凡的人生。

“草根”博士要創(chuàng)業(yè)

在攻讀研究生一直到博士畢業(yè)的幾年里，這個窮苦出身的學術新秀的科研之路一直“順風順水”。1991年畢業(yè)后，鄒全明留在了第三軍醫(yī)大學“樹大根深”的免疫所，很快便拿到了一個軍隊重點課題。

正當人們以為他“背靠大樹好乘涼”時， 1994年的一天，鄒全明突然跟導師說，他想換個實驗室，想自己“創(chuàng)業(yè)”。“相比基礎研究，我更喜歡應用研究，我想做醫(yī)學檢驗。”

面對得意弟子的毅然決然，第三軍醫(yī)大學免疫教研室主任朱錫華選擇了相信和支持。

理想雖美，現(xiàn)實冷酷。當時的醫(yī)學檢驗系一窮二白，沒人沒錢，甚至除了辦公桌沒有任何實驗設備，系里給予他最大的支持就是2個20平方米的房間，1臺學生做實驗用的顯微鏡，2個助教和1個技術員，以及4000元科研啟動經(jīng)費。

1994年，帶著這3人，鄒全明成立了臨床免疫學及檢驗小組。

問題接踵而至。做什么課題？怎么做？拿什么做？每一個問號都猶如橫亙在他面前的喜馬拉雅山，難以逾越。

博士期間鄒全明有2年在復旦大學國家基因工程實驗室學習。從解放軍長春獸醫(yī)大學碩士畢業(yè)考入第三軍醫(yī)大學讀博，他就一直有個愿望：要做人體免疫方面的研究。碩士導師殷震院士也常叮囑他“要發(fā)揮自身科研優(yōu)勢”。于是，做“基因工程疫苗”的念頭油然而生。

但是，到底要做哪種疫苗？

一場與青春的對賭

1983年，澳大利亞兩位學者從慢性胃炎患者的胃活檢標本中，分離發(fā)現(xiàn)了幽門螺桿菌，并證明該細菌感染胃部后會導致胃炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍。然而，如何去預防這種病菌，卻成為擺在世界科學家面前的難題：之后的十幾年間，無人在這個領域再有突破。

“在那個年代，胃病是國人健康的頭號殺手。”鄒全明看到，中國是胃病大國，國人約20%患有急、慢性胃炎，約10%患有胃、十二指腸潰瘍；當時我國胃癌發(fā)病率為世界平均水平的兩倍多，每年約有20萬人死于胃癌，占惡性腫瘤死亡總數(shù)的23.2%，居第1位。

人們當時在臨床上主要使用抗生素應對幽門螺桿菌感染，這產(chǎn)生了耐藥菌株、易復發(fā)與再感染、毒副作用較高、無法達到群體防治的效果。

鄒全明和他的團隊決定研發(fā)幽門螺桿菌疫苗，理由簡單得近乎單純：“我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了引起胃病的根源——幽門螺桿菌，只是我們手中沒有‘利器’去瞄準并打倒它。”

然而，這在外人看來簡直匪夷所思：原創(chuàng)疫苗幾乎全都是外國人的專利，研發(fā)原創(chuàng)疫苗在中國無可借鑒；更何況幽門螺桿菌疫苗屬于1.1類新藥，是 “原創(chuàng)中的極致”“世界頭號難題”，成功者鳳毛麟角！

鄒全明自己也清楚，研發(fā)原創(chuàng)疫苗還要滿足4個必需條件：至少10~20年時間；數(shù)以億計的研發(fā)資金；一支30人左右經(jīng)驗豐富、具有國際水準的技術團隊；一批高端的儀器設備及國際GMP標準的試驗車間。而且，就算具備這些條件也不一定能獲得成功——要在至少200萬個藥物分子中選出一種有效成分，如果運氣不好的話，窮盡一生也與成功無緣。

“能不能行我自己心里也沒底。當時就想，哪怕不能成功，就當是給后人探了個路。”鄒全明對《中國科學報》記者說。

那一年，鄒全明31歲。用他的話說，那時的他“初生牛犢不怕虎”，“什么都沒有，最大的資本是年輕”，他有的是時間攀登原創(chuàng)這座高峰。

1995年，幽門螺桿菌疫苗項目立項。

白手起家“吃螃蟹”

項目立項的前幾年，鄒全明和他的團隊不滿足于僅僅做一些準備工作。“資金是等不來的，必須要想辦法。”

那時，一個國家自然科學基金課題是3萬元，就算拿到100個基金課題也只有300萬元，在以億計的研發(fā)資金面前，這根本是個零頭。

鄒全明是個頭腦靈活的人。1996年，他聽說一家單位要給600多名員工做體檢，主動上門承接這項“業(yè)務”。他設法聘請了一批專家、租借了一批儀器設備，還真把這事做成了。這給鄒全明帶來了近5萬元收入——這筆錢換來了實驗室第一臺基因擴增儀。

1998年，學校批給鄒全明課題組一塊空地建實驗樓，可建設資金十分緊張。鄒全明硬是通過朋友關系，用課題組的一項成果換來了一棟4000平方米、完全按照藥廠標準設計的實驗樓。

有了這些“吃螃蟹”的經(jīng)驗，鄒全明決心走“產(chǎn)學研”結合的路子。他找來A4紙，用剪刀剪出一沓名片，帶上項目資料，去找重慶市的大藥廠爭取投資。

鄒全明沒少吃“閉門羹”。藥企幾乎無一例外的答復是：“項目雖然很好，但失敗的風險很大；即使研制成功，我們也等不了那么長時間；我們是國企，有分配的技術和任務。”

藥企行不通，鄒全明和系領導就找其他“發(fā)財”的企業(yè)。他們先后找到摩托車企業(yè)、房地產(chǎn)公司，甚至找到了黃金冶煉單位，都空手而歸。不言放棄的鄒全明一行人，跑上海、下深圳，像做營銷的一樣走南闖北。

苦心人、天不負。湖南岳陽一家石化公司1996年剛剛上市，正打算進軍新領域。經(jīng)過一輪輪的接觸、考察、談判，這個企業(yè)終于答應與三醫(yī)大合作，先期給胃病疫苗研發(fā)注入1500萬元資金。

可就在資金即將到賬之時，中央軍委下發(fā)了1998年1號文件，明確規(guī)定：軍隊不準參與生產(chǎn)經(jīng)營。而該投資企業(yè)又要求建設合資公司，三醫(yī)大必須要有股份。

當時，“產(chǎn)學研”結合還是一條新路子，三醫(yī)大校長王謙、政委耿興華非常鼓勵。兩位領導主動承擔責任，大膽提出三醫(yī)大以技術入股，占股25%，“以技術服務地方經(jīng)濟建設”。這樣的方式最終得到上級和地方政府認可。

有了這筆啟動資金，鄒全明課題組建設了國際GMP標準的中試車間及孵化基地。這樣的標準車間在高校中非常少見，在全國也是首批�？恐�產(chǎn)學研結合的路子，跌跌撞撞之下，鄒全明課題組成了“最早吃螃蟹的人”。

十幾年成果鎖柜中

有了先進的硬件平臺作支撐，鄒全明開始招兵買馬，建設了一支由專家教授、研究生和外聘技術員組成的團隊。2000年底，這支團隊加快了疫苗研發(fā)的進程。

意想不到的困難接踵而至。他們首先要做的就是訓育出高感染動物適應株，也就是說，要把人體內(nèi)的幽門螺桿菌分離出來喂給老鼠吃，并且必須保證它每次都能被感染，進而形成穩(wěn)定的動物模型，得到與人體相同的病理表現(xiàn)。

一次次將細菌喂給老鼠，卻不見感染跡象。聽說蒙古沙鼠容易感染，課題組又想辦法弄來幾百只沙鼠，經(jīng)過5年的反復篩選、多次傳代，課題組才成功建立了長期穩(wěn)定的動物感染模型。

幽門螺桿菌的培養(yǎng)成本高，課題組想出了“借殼下蛋”的辦法，把幽門螺桿菌的基因提取出來，轉到大腸桿菌中去，借以培養(yǎng)菌株。

注射型疫苗激發(fā)產(chǎn)生的抗體大部分在血液里，難以達到胃黏膜部位，效果不明顯。課題組就大膽嘗試口服疫苗，為了避免疫苗被胃腸道內(nèi)的酸液和各種消化酶破壞，課題組采用特殊工藝劑型，硬是做成了口服疫苗。

科學上每前進一小步，背后都是常人難以想象的艱辛。

在鄒全明課題組，人比機器能“熬”。由于24小時連續(xù)運轉，機器時有“罷工”，為了避免幾臺新買的設備消耗，機器輪著休息，可人卻不休息；為了制取合格的凍干制劑，試驗人員一度打著吊瓶做實驗；實驗室里擺放著一張小床和一個冰箱，拉開冰箱門，里面全是方便面和速凍食品。

更難能可貴的是，由于原創(chuàng)新藥研發(fā)周期特別長，再加上課題保密的需要，課題組前十年沒有申報過任何科研成果，科研團隊很少發(fā)表學術論文，所有的研究成果都只能鎖在柜子里。

“不堪回首！”面對記者“你如何評價那段歲月”的發(fā)問，鄒全明的回答讓人出乎意料，“讓現(xiàn)在的我去選擇的話，我不會走那條路”。

個中滋味，也許只有鄒全明和他的團隊才能知道。

距應用僅差臨門一腳

埋頭苦干之下，喜訊接連傳來：胃病疫苗于2002年完成動物臨床前研究，2003年9月被批準進入“人體臨床研究”；2006年，三期人體臨床研究數(shù)據(jù)解盲顯示：幽門螺桿菌疫苗安全有效，有效率達85%，保護率達72%——這是口服疫苗的國際領先水準。

2009年4月23日，科技部專門召開新聞發(fā)布會宣布：我國成功研制國際上首個預防胃病的幽門螺桿菌疫苗，并具有完全自主知識產(chǎn)權。此后，疫苗先后申請國家發(fā)明專利授權14項、國際發(fā)明專利4項。2013年，“胃病疫苗”獲得國家技術發(fā)明獎二等獎。

如今在安徽蕪湖，用于生產(chǎn)胃病疫苗的廠房、設備已經(jīng)備齊，很快即將投產(chǎn)。鄒全明頗為感慨地告訴記者：“我們項目歷經(jīng)十多年，原創(chuàng)新藥從實驗室走向產(chǎn)業(yè)化需要資金、政策、產(chǎn)業(yè)、市場與技術的高難度整合、對接，是一個十分復雜、漫長而艱辛的過程，成果轉化實在太不容易！對于超越技術的問題，科學家有時候真是只能看在眼里，急在心里。好在目前距離走向應用就差最后的‘臨門一腳’了。”

合作項目的戰(zhàn)略投資方、蕪湖康衛(wèi)生物科技有限公司總經(jīng)理許寶芝也告訴《中國科學報》記者，目前胃病疫苗已經(jīng)獲得新藥證書，并已完成廠房設備建設，今年中期進行試生產(chǎn)。

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