美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校生物學(xué)家Jennifer Doudna 是CRISPR 基因編輯系統(tǒng)的最早研究者之一。

圖片來(lái)源：Steve Jennings

一種用于基因組編輯的通用技術(shù)被看作是自發(fā)現(xiàn)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）以來(lái)，在生物技術(shù)領(lǐng)域取得的最大進(jìn)步，美國(guó)專(zhuān)利和商標(biāo)局（USPTO）正在決定誰(shuí)是該技術(shù)利益的獲得者。

1月11日，USPTO批準(zhǔn)了一項(xiàng)申請(qǐng)，對(duì)這種叫作CRISPR-Cas9技術(shù)的關(guān)鍵專(zhuān)利授權(quán)進(jìn)行審核。對(duì)那些因相關(guān)專(zhuān)利“開(kāi)戰(zhàn)”的研究機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō)，隨后的專(zhuān)利干涉結(jié)果可能會(huì)產(chǎn)生數(shù)百萬(wàn)美元的價(jià)值。它可能還會(huì)影響讓誰(shuí)來(lái)使用這項(xiàng)技術(shù)以及在什么條件下使用這項(xiàng)技術(shù)。“這絕對(duì)是一次巨大的生物技術(shù)專(zhuān)利糾紛事件。”紐約法學(xué)院法律專(zhuān)家Jacob Sherkow說(shuō)，“我們都在屏住呼吸，拭目以待。”

兩項(xiàng)專(zhuān)利

CRISPR-Cas9是利用酶Cas9剪斷一些位點(diǎn)的DNA的細(xì)菌防御系統(tǒng)，這些位點(diǎn)由RNA“指導(dǎo)”鏈的序列決定。科學(xué)家可以通過(guò)使用這種技術(shù)重寫(xiě)DNA序列片段，以此禁用、更換或調(diào)整基因。和其他基因編輯方法相比，由于CRISPR-Cas9技術(shù)相對(duì)簡(jiǎn)單，且用途廣泛，該技術(shù)在科研中的利用已經(jīng)呈現(xiàn)出爆發(fā)態(tài)勢(shì)。利用這種技術(shù)進(jìn)行作物改良、研究科學(xué)試劑以及治療人類(lèi)遺傳疾病的公司，已經(jīng)如雨后春筍般涌現(xiàn)。

關(guān)于CRISPR-Cas9技術(shù)爭(zhēng)議的根源可以追溯到2012年，當(dāng)時(shí)研究人員報(bào)告稱(chēng)，在其選定的位點(diǎn)切斷了獨(dú)立的DNA鏈條，實(shí)現(xiàn)了該系統(tǒng)的重新編輯。該團(tuán)隊(duì)由加州大學(xué)伯克利分校生物學(xué)家Jennifer Doudna和現(xiàn)在德國(guó)柏林馬普學(xué)會(huì)感染生物學(xué)研究所、瑞典優(yōu)密歐大學(xué)工作的生物學(xué)家Emmanuelle Charpentier帶領(lǐng)完成，并于2013年3月15日進(jìn)行了專(zhuān)利申請(qǐng)。

那時(shí)，其他研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表的成果已經(jīng)涌現(xiàn)，并證明該技術(shù)可作用于人類(lèi)細(xì)胞，使基于CRISPR基因療法的夢(mèng)想受到鼓舞，若干家公司對(duì)該技術(shù)進(jìn)行了投資。

其中一個(gè)團(tuán)隊(duì)是由位于坎布里奇的布羅德研究院和麻省理工學(xué)院合成生物學(xué)家Feng Zhang帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)，該團(tuán)隊(duì)在2013年10月對(duì)CRISPR-Cas9技術(shù)進(jìn)行了專(zhuān)利申請(qǐng)，他們根據(jù)一項(xiàng)特殊加速評(píng)估項(xiàng)目提出了專(zhuān)利申請(qǐng)，并在2014年4月獲得專(zhuān)利授權(quán)。而當(dāng)時(shí)Doudna-Charpentier最初申請(qǐng)的專(zhuān)利仍在審核過(guò)程中。

火藥味濃郁

2015年4月，伯克利團(tuán)隊(duì)請(qǐng)USPTO啟動(dòng)干預(yù)程序，認(rèn)為自己首先發(fā)明了該技術(shù)。這一干預(yù)過(guò)程和法庭庭審非常類(lèi)似，雙方都需要提供發(fā)表文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室筆記的證據(jù)。“一旦（USPTO）宣布進(jìn)行干預(yù)，那一定會(huì)引起大騷動(dòng)。”Sherkow在去年6月的一次采訪(fǎng)中預(yù)測(cè)說(shuō)。

專(zhuān)利干預(yù)結(jié)果也將是其中一些高風(fēng)險(xiǎn)利益相關(guān)者——旨在用CRISPR-Cas9進(jìn)行基因治療的一些公司在過(guò)去3年中已經(jīng)籌集了數(shù)十億美元的風(fēng)險(xiǎn)投資和其他投資——的參考依據(jù)。比如馬薩諸塞州的一家公司Editas Medicine已經(jīng)進(jìn)行了眾籌。

北卡羅來(lái)納州杜克大學(xué)法律專(zhuān)家Arti Rai說(shuō)，學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)為了一個(gè)專(zhuān)利發(fā)生如此激烈的沖突非常罕見(jiàn)。相反，此類(lèi)機(jī)構(gòu)通常會(huì)達(dá)成協(xié)議共享發(fā)明權(quán)。“這次紛爭(zhēng)看起來(lái)比我所知道的沖突火藥味都更濃。”她補(bǔ)充說(shuō)。

兩項(xiàng)存在爭(zhēng)議的專(zhuān)利都對(duì)“基礎(chǔ)”知識(shí)產(chǎn)權(quán)提出了所有權(quán)，該知識(shí)產(chǎn)權(quán)被認(rèn)為在大多數(shù)CRISPR-Cas9技術(shù)應(yīng)用中有利可圖。但是很多專(zhuān)利申請(qǐng)都是圍繞CRISPR-Cas9技術(shù)，在此次專(zhuān)利干預(yù)中獲勝的一方有可能面臨法庭上的其他挑戰(zhàn)。Zhang的團(tuán)隊(duì)也曾提出，另一種叫作Cpf1的酶可以用于取代Cas9。研究人員期待隨著時(shí)間的發(fā)展，可以出現(xiàn)其他的選擇方案。

對(duì)于各種CRISPR-Cas9公司來(lái)說(shuō)，Zhang依然和Editas公司存在聯(lián)系，該公司在2013年由Zhang、Doudna等人共同創(chuàng)立。Doudna隨后切斷了與Editas的聯(lián)系，轉(zhuǎn)而支持坎布里奇市的另一家Intellia療法公司。而Charpentier與此同時(shí)則在瑞士西北部城市巴塞爾共同創(chuàng)立了CRISPR療法公司。

專(zhuān)利影響

現(xiàn)在，仍不清楚此次爭(zhēng)議將會(huì)對(duì)利用CRISPR-Cas9技術(shù)的研究人員帶來(lái)哪些挑戰(zhàn)。夏洛茨維爾弗吉尼亞大學(xué)生物技術(shù)專(zhuān)利律師Rodney Sparks說(shuō)，那些使用這項(xiàng)技術(shù)用于基礎(chǔ)研究的科學(xué)家可能只是專(zhuān)利訴訟不具吸引力的目標(biāo)。“專(zhuān)利權(quán)人可能會(huì)發(fā)出一些停止與禁止使用該技術(shù)的公函，但是他們可能不會(huì)起訴科學(xué)界的研究人員。”他說(shuō)。

因?yàn)檫@樣做不僅耗時(shí)耗力，而且益處不大：專(zhuān)利訴訟的戰(zhàn)利品通常是賠償金或市場(chǎng)產(chǎn)品的一部分稅。起訴沒(méi)有出售任何商品的研究人員不會(huì)得到什么好處。但是Sparks指出，那些打算利用相關(guān)研究作為基礎(chǔ)開(kāi)公司的人就要謹(jǐn)慎了。

一些專(zhuān)利權(quán)人甚至也會(huì)要求作基礎(chǔ)研究的科學(xué)家獲得專(zhuān)利技術(shù)的許可，通常是支付一筆額度不高的費(fèi)用。明尼蘇達(dá)州一名律師Warren Woessner說(shuō)，PCR的案例就是如此。他回憶了早年當(dāng)科學(xué)家時(shí)，自己所在的機(jī)構(gòu)打算為他研發(fā)的一種方法申請(qǐng)專(zhuān)利。該機(jī)構(gòu)隨后發(fā)現(xiàn)，有人在未經(jīng)許可的情況下利用該技術(shù)發(fā)表了一篇論文。“他們隨后給那位教授做了提示說(shuō)，‘我們已經(jīng)對(duì)此申請(qǐng)了專(zhuān)利。請(qǐng)你付費(fèi)。’”Woessner回憶說(shuō)。最后，那位教授照做了。

布羅德研究院已經(jīng)在網(wǎng)站上做了提示，將繼續(xù)生產(chǎn)學(xué)界所需要的CRISPR-Cas9試劑，但并未暗示將會(huì)向?qū)W界收取技術(shù)使用許可費(fèi)用。但是Sherkow提示，應(yīng)當(dāng)提防學(xué)術(shù)友情壓倒利益的想法，因?yàn)榧夹g(shù)授權(quán)收益正在變得越來(lái)越重要，對(duì)于大型研究機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō)尤其如此。“現(xiàn)在，我們生活在一個(gè)勇敢的新世界。”他說(shuō)。（紅楓）