周其林在作主旨演講

■本報記者 張晶晶

攬鏡自照，鏡中人跟隨我們的一顰一笑；雙手相合，左右手彼此互為鏡像。但看似相同的兩個事物，卻無論如何旋轉(zhuǎn)都不會重疊。手性現(xiàn)象在自然界廣泛存在，大到宇宙星云，小到日常的螺殼。在微觀世界里，有一大類分子存在手性異構(gòu)體，它們互為映像，但不能重疊，這類分子被稱為手性分子。

大多數(shù)藥物的活性成分是手性分子，手性分子的兩個鏡像異構(gòu)體可能具有明顯不同的生物活性，對人體的作用也截然不同。如何實現(xiàn)對手性分子的控制合成，成為擺在科學(xué)家面前的一道難題。

10月14日，在未來青年論壇上，中國科學(xué)院院士、2018年未來科學(xué)大獎物質(zhì)科學(xué)獎得主周其林就“手性分子合成”發(fā)表主旨演講，解釋了什么是手性分子以及如何合成手性分子。

反應(yīng)停的悲劇

人類對手性分子最深刻而慘痛的認(rèn)知，來自于上世紀(jì)50年代的“反應(yīng)停事件”。

1953年，瑞士諾華制藥的前身CIBA藥廠在嘗試開發(fā)抗生素時，合成了沙利度胺。令人失望的是，沙利度胺并沒有表現(xiàn)出研發(fā)人員期待的抗生素活性，CIBA也放棄了繼續(xù)研發(fā)。

但另外一家藥廠德國格蘭泰藥廠卻并不這么認(rèn)為，他們買下專利，投入大量人力物力，研究沙利度胺對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥物不僅具有催眠鎮(zhèn)靜功效，還能抑制孕婦包括晨吐、惡心等妊娠反應(yīng)。

于是在1957年10月1日，沙利度胺以“反應(yīng)停”的名字正式投放歐洲市場，在宣傳中被形容為“沒有任何副作用的抗妊娠反應(yīng)藥物”，乃至“孕婦的理想選擇”。在宣傳戰(zhàn)的攻勢下，反應(yīng)停很快風(fēng)靡歐洲，在日本、大洋洲等地也極為暢銷。

美國市場對反應(yīng)停也充滿期待。不僅是代理商，還有很多經(jīng)歷嚴(yán)重孕吐反應(yīng)的婦女。然而美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的弗朗西斯·凱爾西卻堅定地駁回了這份申請，她認(rèn)為沙利度胺在動物實驗中獲得的毒理學(xué)數(shù)據(jù)并不可靠，堅持要求制藥公司必須提供更多實驗報告，特別是該藥對神經(jīng)系統(tǒng)有何副作用的研究報告。

面對大名鼎鼎的格蘭泰藥廠，面對20多個國家的大量好評，面對代理商施壓，甚至面對婦女界的壓力，凱爾西都不為所動。雙方一直僵持到1961年、反應(yīng)停上市4年之后，澳大利亞的麥克布里德醫(yī)生發(fā)現(xiàn)自己經(jīng)手的3名海豹肢畸形兒病因都與母親懷孕期間服用反應(yīng)停有關(guān)，他將這個觀點發(fā)表在《柳葉刀》雜志。消息一出，世界嘩然，各國開始強(qiáng)制下架反應(yīng)停。但不幸的是，已經(jīng)有將近2萬名海豹肢患兒出生了，其中有4000名嬰兒不到一歲就夭折了。

當(dāng)時全世界僅有中國與美國幸免于難。麥克布里德是世界的英雄，弗朗西斯·凱爾西則成為美國的英雄。

手性分子合成

導(dǎo)致反應(yīng)停悲劇的原因正是對手性分子缺少認(rèn)識。2010年3月，東京工業(yè)大學(xué)綜合研究所的Takumi Ito等對沙利度胺（反應(yīng)停）的致畸分子機(jī)制的研究論文發(fā)表在《科學(xué)》上，指出了沙利度胺的致畸機(jī)制。

論文指出，人體存在CRBN和DDB1兩種多肽，能產(chǎn)生與四肢發(fā)育相關(guān)的信號分子。沙利度胺會與其直接或間接地結(jié)合，該蛋白因此失去了作用，導(dǎo)致四肢發(fā)育畸形。研究人員還以雞和斑馬魚為模型，進(jìn)行體內(nèi)實驗。結(jié)果顯示，斑馬魚胸鰭和聽囊發(fā)育異常，同時與四肢發(fā)育相關(guān)的信號分子表達(dá)顯著下降。

沙利度胺是典型的手性藥物，其右旋異構(gòu)體具有鎮(zhèn)靜作用，而左旋異構(gòu)體正是引發(fā)致畸性的罪魁禍?zhǔn)�。也就是說，藥物中有大約50%是“雜質(zhì)”，就是這些雜質(zhì)最終釀成了世界性的悲劇。

周其林指出，現(xiàn)在全世界都對手性藥非常重視，在“反應(yīng)停事件”之后的手性藥物分子，必須進(jìn)行嚴(yán)格的分離。“左旋異構(gòu)體有藥效就做左旋異構(gòu)體，右旋異構(gòu)體有效就做右旋異構(gòu)體。”“手性藥物近年來維持著高速增長。”周其林介紹說，“2015年是4000億美元的市場，現(xiàn)在每年都有10%左右的增長，包括很多人吃的降血脂藥立普妥，以及抗癌藥紫杉醇。”

為了得到具有特定手性的分子，在藥物的生產(chǎn)過程中，可以先通過普通方法合成左右手性混合的初級產(chǎn)品，然后進(jìn)行手性拆分。但這種方法浪費嚴(yán)重，直接通過不對稱催化獲得特定手性的分子的方法更加可行。

要進(jìn)一步提高手性分子合成的效率，就要找到更加高效的手性催化劑，這正是周其林團(tuán)隊從事的研究方向之一。他們發(fā)現(xiàn)了一類全新的手性螺環(huán)催化劑，對多種合成反應(yīng)都有很高的催化效率和選擇性，提高了合成分子的效率。

周氏催化劑

作為不對稱催化的關(guān)鍵，手性催化劑決定了反應(yīng)的效率和選擇性。雖然已出現(xiàn)了許多手性催化劑，但真正對多種反應(yīng)都有效、能夠稱得上“優(yōu)勢手性催化劑”的仍然是鳳毛麟角。

經(jīng)過十余年的潛心研究，他帶領(lǐng)團(tuán)隊設(shè)計發(fā)展了一類全新的手性螺環(huán)配體骨架結(jié)構(gòu)，從這類骨架結(jié)構(gòu)出發(fā)，合成了系列手性螺環(huán)配體和催化劑，共計數(shù)百個。手性螺環(huán)催化劑對多種合成反應(yīng)都有很高的催化效率和選擇性，成為名副其實的“優(yōu)勢手性催化劑”。在酮化合物的不對稱氫化中，手性螺環(huán)銥催化劑給出了高達(dá)450萬的轉(zhuǎn)化數(shù)，是目前“最高效的分子催化劑”；在雜原子—氫鍵插入反應(yīng)中，手性螺環(huán)銅和鐵催化劑“打破半個多世紀(jì)的沉寂”，實現(xiàn)了這類重要反應(yīng)的高對映選擇性轉(zhuǎn)化。

這些催化劑被國內(nèi)外同行稱為“周氏催化劑”，成為合成化學(xué)中一個不可或缺的工具，被全球許多研究組借鑒使用，還被多家制藥公司用于手性藥物的生產(chǎn)。

談及能夠取得如此成績的秘訣，周其林表示唯有“堅持”二字，“有些人沒有能夠堅持，中途放棄或者換了一個研究方向，但我們堅持了下來，直到最后合成出非常高效的催化劑”。此外，還要享受創(chuàng)造的過程，而不是僅僅盯著結(jié)果，“在受好奇心驅(qū)使的探索未知的過程中，其樂無窮，所以要學(xué)會享受它，這是我這么多年來最大的感受”。

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