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樊嘉院士團(tuán)隊等在肝癌研究領(lǐng)域取得重大突破

時間:2019-10-10來源:中國科學(xué)報 作者:佚名
 
復(fù)旦大學(xué)(中山醫(yī)院)肝癌研究所樊嘉院士等團(tuán)隊借助大規(guī)模的蛋白質(zhì)基因組平臺,以高質(zhì)量的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)為基礎(chǔ),充分結(jié)合基因組和轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究,首次實現(xiàn)了對乙肝相關(guān)肝癌的多組學(xué)、多層次、多維度的系統(tǒng)性分析,為更深入地探索肝癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制及指導(dǎo)肝癌的個體化精準(zhǔn)診療帶來了新希望。相關(guān)研究成果10月3日在線發(fā)表于國際頂級生物醫(yī)學(xué)期刊《細(xì)胞》。
 
肝癌是我國發(fā)病率第四位、死亡率第二位的惡性腫瘤,全球每年超過一半的新發(fā)和死亡肝癌病例發(fā)生在中國,約85%的肝癌患者具有乙肝病毒感染的背景。
 
樊嘉等通過與中科院上海藥物研究所周虎及中科院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所高大明研究組合作,利用159例手術(shù)切除的肝癌樣本,全面檢測和分析了基因突變譜、拷貝數(shù)變異、表達(dá)譜、蛋白質(zhì)組及磷酸化蛋白質(zhì)組,通過關(guān)聯(lián)分析與生物學(xué)實驗,全面解析了肝癌分子特征和發(fā)生發(fā)展的機(jī)制,揭示了我國肝癌突變譜與西方肝癌突變譜的不同之處,提示了基于中國人肝癌數(shù)據(jù)開展臨床轉(zhuǎn)化研究的必要性。
 
據(jù)樊嘉介紹,我國相當(dāng)一部分乙肝患者曾接受過中醫(yī)藥治療,中藥的不當(dāng)使用與肝癌的發(fā)生發(fā)展具有一定的相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn),35%的肝癌樣本中含有馬兜鈴酸誘導(dǎo)的基因突變“指紋”,同時,蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)也檢測到了由馬兜鈴酸基因突變“指紋”編碼的變異蛋白,而且馬兜鈴酸的突變“指紋”與腫瘤突變負(fù)荷(TMB)增高和微環(huán)境免疫耐受顯著相關(guān),提示了免疫治療對該類肝癌患者的潛在臨床價值?紤]到馬兜鈴酸的肝癌致癌作用,建議在臨床上應(yīng)謹(jǐn)慎使用含有馬兜鈴酸的中草藥。研究人員還發(fā)現(xiàn),肝癌mRNA表達(dá)和蛋白表達(dá)的相關(guān)性僅為0.54,約20%蛋白質(zhì)對基因拷貝數(shù)變異產(chǎn)生了顯著的對沖效應(yīng),既對多組學(xué)數(shù)據(jù)之間的不一致提出了可能的解釋,又證明了多組學(xué)聯(lián)合分析的科學(xué)價值。肝臟是人體最主要的代謝器官,擔(dān)負(fù)著生物轉(zhuǎn)化、合成、解毒等重要功能,該研究系統(tǒng)地提示了代謝異常在肝癌發(fā)生發(fā)展中的重要作用,發(fā)現(xiàn)代謝相關(guān)蛋白質(zhì)的變化是肝癌和非肝癌組織最大的差異,并與有/無“門靜脈癌栓”這一肝癌特殊的臨床特征密切相關(guān)。
 
這項研究表明肝癌患者可分為3個亞型,即代謝驅(qū)動型、微環(huán)境失調(diào)型和增殖驅(qū)動型,這3個亞型患者的臨床預(yù)后和潛在治療靶點顯著不同,而且該種分子分型的預(yù)后價值甚至超過了臨床上常用TNM分期,有望為肝癌的預(yù)后判斷、分子分型和個性化治療提供精準(zhǔn)指導(dǎo)。
 
值得一提的是,該研究是國際首次對乙肝相關(guān)肝癌的大樣本全景式多層次分析,研究所產(chǎn)生的高質(zhì)量大數(shù)據(jù)將為廣大肝癌臨床與基礎(chǔ)研究者提供支持,從而有力推動肝癌研究領(lǐng)域的發(fā)展。
 
樊嘉、高大明和中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員周虎為本文共同通訊作者,中山醫(yī)院高強(qiáng)教授、董良慶博士、中國科學(xué)院上海藥物研究所朱洪文博士等為本文共同第一作者。本研究獲得了國家自然科學(xué)基金委、科技部、中科院先導(dǎo)計劃和上海市科委的大力資助。
 
據(jù)悉,中山醫(yī)院近一年多來與外院單位合作,連續(xù)2篇研究論文發(fā)表在《自然》雜志主刊上,最近發(fā)表的這篇《細(xì)胞》論文又是一項重大研究突破。

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