中新網(wǎng)成都2月19日電 (記者 賀劭清)記者19日從四川大學獲悉，四川大學華西醫(yī)院生物治療國家重點實驗室聯(lián)合中科院昆明動物研究所，于當日在《Science》上在線發(fā)表題為“SARS-CoV-2 Mpro inhibitors with antiviral activity in a transgenic mouse model”的研究論文。首次公開報道新冠Mpro抑制劑在SARS-CoV-2感染小鼠模型的實驗數(shù)據(jù)。
據(jù)了解，SARS-CoV-2主蛋白酶(Mpro)在新冠病毒復制過程中起關(guān)鍵作用，同時其具有不同于人體蛋白酶的特異切割位點，因而被認為是開發(fā)抗新冠病毒藥物的理想靶標。該研究工作首先通過理性藥物設計(rationaldrugdesign)、并合成了32個包含雙環(huán)脯氨酸片段的全新結(jié)構(gòu)小分子化合物，這些化合物在體外均可有效抑制SARS-CoV-2Mpro活性(IC50：7.6-748.5nM)。
研究團隊選擇了一個酶抑制活性最高的代表性分子MI-23，通過解析其與Mpro復合物的晶體結(jié)構(gòu)，闡明了抑制劑與Mpro的相互作用模式，很好地解釋了這些化合物具有高活性的結(jié)構(gòu)基礎，這種相互作用模式也與團隊最初的分子設計思想一致。
經(jīng)過對這一系列化合物的體外細胞水平上的抗SARS-CoV-2病毒活性、大鼠藥代動力學性質(zhì)和安全性等評價，研究團隊最終選擇了兩個高活性、并具有良好藥代動力學性質(zhì)和安全性的小分子化合物(MI-09、MI-30)開展體內(nèi)抗病毒活性測試。在SARS-CoV-2感染的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，口服或腹腔注射MI-09或MI-30可顯著降低肺部病毒載量和肺部病理損傷。
該研究工作報道了一系列高活性的全新結(jié)構(gòu)新冠病毒Mpro小分子抑制劑，并從分子、細胞和動物三個層面詳細闡述了這些抑制劑的作用機理和抗病毒效果，從藥代動力學性質(zhì)和安全性等方面證實該系列化合物具有開發(fā)成抗SARS-CoV-2病毒藥物的潛力。
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